Из всех продуктов, получаемых с помощью микробных процессов, наибольшее значение имеют вторичные метаболиты. Если вопрос о физиологической роли вторичных метаболитов в клетках-продуцентах был предметом серьезных дискуссий, то их промышленное получение представляет несомненный интерес, так как эти метаболиты являются биологически активными веществами: одни из них обладают антимикробной активностью, другие являются специфическими ингибиторами ферментов, третьи– ростовыми факторами, многие обладают фармакологической активностью. К вторичным метаболитам относятся антибиотики, алкалоиды и токсины. Фармацевтическая промышленность разработала сверхсложные методы скрининга (массовой проверки) микроорганизмов на способность продуцировать ценные вторичные метаболиты.
Термины "вторичные метаболиты" и "вторичный метаболизм" вошли в лексику биологов в конце XIX века с легкой руки профессора Косселя. В 1891 году в Берлине он прочитал не собрании Физиологического общества лекцию, которая называлась «О химическом составе клеток»; происхождение названия «вторичные метаболиты» – значит второстепенные, «случайные».
Работа содержит 1 файл
Введение
Из всех продуктов, получаемых с помощью микробных процессов, наибольшее значение имеют вторичные метаболиты. Если вопрос о физиологической роли вторичных метаболитов в клетках- продуцентах был предметом серьезных дискуссий, то их промышленное получение представляет несомненный интерес, так как эти метаболиты являются биологически активными веществами: одни из них обладают антимикробной активностью, другие являются специфическими ингибиторами ферментов, третьи– ростовыми факторами, многие обладают фармакологической активностью. К вторичным метаболитам относятся антибиотики, алкалоиды и токсины. Фармацевтическая промышленность разработала сверхсложные методы скрининга (массовой проверки) микроорганизмов на способность продуцировать ценные вторичные метаболиты.
Термины "вторичные метаболиты" и "вторичный метаболизм" вошли в лексику биологов в конце XIX века с легкой руки профессора Косселя. В 1891 году в Берлине он прочитал не собрании Физиологического общества лекцию, которая называлась «О химическом составе клеток»; происхождение названия «вторичные метаболиты» – значит второстепенные, «случайные».
Целью данной работы является изучение способов синтеза, химической структуры, свойств и роли вторичных метаболитов в жизни человека.
Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:
- Изучение процессов, происходящих при синтезе вторичных метаболитов.
- Анализ химической структуры вторичных метаболитов.
- Оценка роли вторичных метаболитов в жизни их продуцентов, человека и высших животных.
1.Вторичные метаболиты микроорганизмов. Общие сведения.
Вторичные метаболиты (идиолиты) – это вещества микробного (или растительного) происхождения, не существенные для роста и репродукции образующего их организма. Каждый вторичный метаболит производится относительно ограниченным числом видов. Эти соединения синтезируются в конце экспоненциальной или в течение стационарной фаз роста, и их формирование в значительной степени зависит от условий роста, особенно состава питательной среды.
Многие вторичные метаболиты имеют химическую структуру, необычную для биологической материи. Эти соединения относятся к разнообразным классам органических веществ, – аминоциклитолы, кумарины, эпоксиды, пирролы, нерибосомальные пептиды, полиены, терпеноиды, тетрациклины, поликетиды, изопреноиды, стероиды, гиббереллины, фитоалексины и т.д. В отличие от синтеза первичного метаболита, который происходит одновременно с ростом и размножением культуры, для продуцента вторичных метаболитов принято говорить о трофофазе (когда культура растет и размножается) и идиофазе (когда рост замедляется или останавливается и начинается синтез продукта). О механизмах переключения путей метаболизма с первичного на вторичный и о физиологической роли вторичных метаболитов в жизни собственного продуцента достоверно известно очень мало. Известны четыре класса биосинтетических реакций, «уводящих» интермедиат (от латинского intermedius – средний – промежуточное вещество с коротким временем жизни, образующееся в ходе химической реакции и затем реагирующие далее до продуктов реакции) на путь вторичного метаболизма:
- преобразование первичного метаболита в специфический предшественник для вторичного метаболизма;
- реакции модификации или активации, уводящие предшественник на путь вторичного метаболизма;
- полимеризация и конденсация;
- поздние реакции модификации.
Рис.1.Связь
вторичного и первичного метаболизма
(ВМ - вторичный метаболит)
К
вторичным метаболитам причисляют
антибиотики, токсины, иммунодепрессанты
и стимуляторы, а также некоторые
запасные вещества (поли-β-алканоаты).
Неизвестно, насколько распространен
вторичный метаболизм в природе. Само
понятие «вторичный метаболит» достаточно
расплывчатое и многие исследователи
его не признают.
2.Образование вторичных метаболитов
С биотехнологической точки зрения важными являются понятия о вторичных метаболитах или о реакциях вторичного обмена, которые сходны у всех живых организмов. К реакциям вторичного обмена относятся те, которые сопровождаются образованием алкалоидов, антибиотиков, триспоровых кислот гиббереллинов и некоторых других веществ, расцениваемых несущественными для продуцента. Вторичные метаболиты представляют собой продукты реакций, катализируемых ферментами.
Рисунок 2. Схема образования вторичных метаболитов.
Преметаболиты в схеме представляют собой простые питательные вещества, поступающие извне (аммоний, ионы металлов, углекислота, сульфаты, фосфаты, нитраты для гетеротрофов - моносахариды и некоторые другие).
К интермедиатам или прометаболитам относятся простые сахара, аминокислоты, нуклеиновые основания. Информационные молекулы ДНК и РНК вычленены из состава других реакций, хотя синтез и распад (прерывистые стрелки) также катализируются ферментами. В отличие от первичных метаболитов образование вторичных метаболитов непосредственно не кодируется ядерной или цитоплазматической ДНК. Согласно такому представлению все живые организмы синтезируют присущие им вторичные метаболиты.
На основании положений, сформулированных В.Н. Шапошниковым(1939), каждый продуцент в своем развитие проходит две фазы, названные Ж.Д. Бу’Локком трофофазой и идиофазой (от греч. trofe-питание, idios-свой, специфический). В период трофофазы активно протекают конструктивный и энергетический обмен - в клетках преобладают синтетические процессы, нарастает количество первичных метаболитов-липидов, гликонов, гликоконъюгатов; скорость роста и размножения организма при этом высокая, а продуктивность экзогенных вторичных метаболитов низкая, и, напротив, в идиофазу скорость роста и размножения низкая, а продукция экзогенных и эндогенных вторичных метаболитов высокая. Продуктивность культуры может быть повышена за счет внесения предшественников метаболитов (преимущественно в период времени, приходящийся на конец идиофазы).
Рис. 3.Соотношение биомассы клеток (а), первичных метаболитов(б) и вторичных метаболитов (в) в культурах Saccharomyces cerevisiae(Пекарские дрожжи)(1), Penicillium chrysogenum(2), Nicotiana tabacum(3), кератоцитов(клетки соединительной ткани роговой оболочки глаза.)(4); М-масса высушенных клеток, М*-число животных клеток, t-время в сутках, I-трофофаза (заштрихованная часть), II-идиофаза.
Из рисунка 3 видно, что продолжительность трофофазы более короткая у дрожжей, чем у пеницилла и клеток табака. Накопление этанола S.cerevisiae сопровождается возрастанием ингибирующей активности его на продуцент и поэтому кривые, приходящиеся на идиофазу, идут почти параллельно, повторяя характер кривой для первичных метаболитов, биосинтез которых начался в период трофофазы.
Пенициллин, синтезируемый P. chrysogenum, и не подавляющий продуцент, выражено накапливается в идиофазу.
Алкалоид никотин синтезируется клетками табака замедленно и при переходе культуры в стационарную фазу выход его заметно уменьшается.
В
каждом из приведенных примеров можно
отметить свои особенности биосинтеза
вторичных метаболитов. В любом
случае они образуются клетками как
естественные продукты в процессе культивирования
в соответствующих средах и под
каталитическим действием ферментов.
3.Отдельные представители вторичных метаболитов
3.1.Антибиотики
Антибиотики
- это вещества биологического происхождения,
способные даже в низких концентрациях
подавлять рост микроорганизмов. Термин
«вторичные метаболиты» эквивалентен
термину «антибиотики», используемому
в широком смысле слова. Способность образовывать
антибиотики широко распространена в
природе, однако она неравномерно распределена
между различными таксономическими группами
микроорганизмов. Наибольшее количество
антибиотиков получено из актиномицетов
(лучистых грибков)(по разным оценкам от
6000 до 10000,
на первом месте по химическому
многообразию синтезируемых веществ стоят
стрептомицеты). Из несовершенных грибов
выделено около 1500 антибиотиков, причем
около трети образуется представителями
родов Penicillium и Aspergillus, однако немногие
из них имеют практическое значение. Они
играют важную роль как лечебные средства,
стимулирующие препараты, добавки к кормам
и т.п. В качестве продуцентов вторичных
метаболитов микроорганизмы приобрели
огромное экономическое значение. Открытие
и исследование антибиотиков, а также
получение новых полусинтетических оказало
неоценимые услуги медицине.
3.2.Образование антибиотиков
Уже в прошлом веке было известно, что между различными микроорганизмами могут существовать как симбиотические, так и антагонистические взаимоотношения. Толчком к выяснению материальной основы антибиоза послужило наблюдение Флеминга, обнаружившего(1928), что колония грибов Penicillium notatum подавляла рост стафилококков. Выделяемое этим грибом вещество, которое проникло в агар посредством диффузии, получило название пенициллина. С тех пор было выделено множество веществ с антибиотической активностью. Различают вещества, подавляющие рост микробов (бактериостатические, фунгистатические) и убивающие их (бактерицидные, фунгицидные).
3.3.Методы выявления антибиотиков
Первые антибиотики были обнаружены случайно, по образованию зон подавления роста. В чашках с питательным агаром, густо засеянным тест- организмом(индикаторными бактериями), вокруг колоний гриба или стрептомицета рост отсутствовал: антибиотик, диффундирующий из колонии в агар, вызывал образование прозрачных участков в сплошном бактериальном газоне(Рисунок 4).
Рис.4.Выделение антибиотиков можно обнаружить по образованию зон подавления роста индикаторных бактерий(Staphylococcus aureus), равномерно рассеянных на агаре.
Видами - индикаторами в таких опытах служат типичные представители групп микроорганизмов. Для качественного испытания продуцента антибиотика достаточно посеять его в середину чашки с питательным агаром, а индикаторные бактерии в виде радиальных штрихов(Рисунок 5). После инкубации по степени торможения роста различных индикаторных организмов судят о спектре действия антибиотика. Антибиотики различаются по действию на грам–положительные и грам – отрицательные бактерии, на дрожжи, дерматофиты и другие микроорганизмы.
Рис.5. Определение спектра действия трех антибиотиков с помощью штрихового теста:1- Staphylococcus aureus,2- Streptococcus, 3- Escherichia coli,4- Pseudomonas aeruginosa (синегнойная палочка),5- Candida albicans, 6- Trichophyton rubrum
Большинство антибиотиков было открыто в процессе предварительного отбора(скрининга).
3.4.Важнейшие антибиотики, применяемые в медицине
Первое место среди них все еще принадлежит пенициллину, который синтезируют Penicillium notatum, P. chrysogenum и некоторые другие грибы; удалось также получить полусинтетические пенициллины (путем расщепления природных пенициллинов до 6-аминопенициллановой кислоты, к которой затем химическим путем присоединяют различные боковые группы).
Для человека пенициллин почти не токсичен и лишь в редких случаях вызывает побочные аллергические реакции.
Многие бактерии образуют пенциллиназу, которая расщепляет β-лактамовое кольцо и инактивирует пенициллин. Воздействуя на 6-аминопени-циллановую кислоту хлорангидридами кислот, можно получать сотни пенициллинов (Рисунок 6). Многие полусинтетические пенициллины не расщепляются пенициллиназой (фермент, обладающий способностью расщеплять (инактивировать) пенициллины и цефалоспорины) и ввиду их устойчивости к действию кислот могут вводиться перорально.
Рисунок 6. Получение полусинтетических пенициллинов действием бактериальных ферментов на пенициллин.
Рисунок
7. Структурные формулы цефалоспорина
С, стрептомицина А, хлормицетина, тетрациклина
и актиномицина D(актиномицина С 1)
Цефалоспорины- продукты одного из видов гриба Cephalosporium. Цефалоспорин С имеет β-лактамовое кольцо и по своей структуре близок к пенициллину (рисунок 7). Отщепляя боковую цепь и затем присоединяя к образовавшейся 7-аминоцефалоспорановой кислоте другие боковые группы, можно получать полусинтетические цефалоспорины (цефалотин, цефалоридин), которые по своему действию сходны с производными пенициллина.
Стрептомицин был впервые выделен из культуры Streptomyces griseus, однако его синтезируют и некоторые другие виды Streptomyces. Молекула стрептомицина состоит из трех частей: N-метил-L-2-глюкозамина, метилпентозы и дигуанидинзамещенного инозитола (рисунок 7). Успех применения стрептомицина объясняется его действием на ряд кислотоустойчивых и грам-отрицательных бактерий, нечувствительных к пенициллину. Однако стрептомицин вызывает у больных резко выраженные аллергические реакции. Этот антибиотик применяется также в ветеринарии и для борьбы с болезнями растений.
Хлоромицетин (хлорамфеникол) был впервые обнаружен в культурах Streptomyces venezuelae, но его можно получить и синтетическим путем (Рисунок 7). Он отличается исключительной стабильностью и действует на многие грам-отрицательные бактерии, включая спирохеты, риккетсии и актиномицеты, а также на крупные вирусы.
Тетрациклины тоже представляют собой метаболиты различных стрептомицетов (в том числе Streptomyces aureofaciens). Химически они очень близки между собой и имеют в основе структуры нафтацен (Рисунок 7). Наиболее известны хлортетрациклин (ауреомицин), оксите-трациклин (террамицин) и тетрациклин. Тетрациклины отличаются широким спектром действия и хорошей переносимостью.
Продукты (вещества) вторичного метаболизма синтезируются на основе первичных соединений и могут накапливаться в растениях нередко в значительных количествах, обусловливая тем самым специфику их обмена. В растениях содержится огромное количество веществ вторичного происхождения, которые могут быть разделены на различные группы.
Среди биологически активных веществ (БАВ) наиболее известны такие обширные классы соединений, как алкалоиды, изопреноиды, фенольные соединения и их производные.
Алкалоиды - азотсодержащие органические соединения основного характера, преимущественно растительного происхождения. Строение молекул алкалоидов весьма разнообразно и нередко довольно сложно. Азот, как правило, располагается в гетероциклах, но иногда находится в боковой цепи. Чаще всего алкалоиды классифицируют на основе строения этих гетероциклов либо в соответствии с их биогенетическими предшественниками - аминокислотами. Выделяют следующие основные группы алкалоидов: пирролидиновые, пиридиновые, пиперидиновые, пирролизидиновые, хинолизидиновые, хиназолиновые, хинолиновые, изохинолиновые, индольные, дигидроиндольные (беталаины), имидазоловые, пуриновые, дитерпеновые, стероидные (гликоалкалоиды) и алкалоиды без гетероциклов (протоалкалоиды). Многие из алкалоидов обладают специфическим, часто уникальным физиологическим действием и широко используются в медицине. Некоторые алкалоиды - сильные яды (например, алкалоиды кураре).
Антраценпроизводные - группа природных соединений жёлтой, оранжевой или красной окраски, в основе которых лежит структура антрацена. Они могут иметь различную степень окисленности среднего кольца (производные антрона, антранола и антрахинона) и структуру углеродного скелета (мономерные, димерные и конденсированные соединения). Большинство из них являются производными хризацина (1,8-дигидроксиантрахинона). Реже встречаются производные ализарина (1,2-дигидроксиантрахинона). В растениях производные антрацена могут находиться в свободном виде (агликоны) или в виде гликозидов (антрагликозиды).
Витанолиды - группа фитостероидов, получивших свое название от индийского растения Withania somnifera (L.) Dunal (сем. Solanaceae), из которого было выделено первое соединение этого класса - витаферин А. В настоящее время известно несколько рядов этого класса соединений. Витанолиды - это полиоксистероиды, у которых в положении 17 находится шестичленное лактонное кольцо, а в кольце А - кетогруппа у С 1 . В некоторых соединениях обнаружены 4-бета- гидрокси-, 5-бета -, 6-бета -эпоксигруппировки.
Гликозиды - широко распространённые природные соединения, распадающиеся под влиянием различных агентов (кислота, щелочь или фермент) на углеводную часть и агликон (генин). Гликозидная связь между сахаром и агликоном может быть образована с участием атомов О, N или S (О-, N- или S-гликозиды), а также за счёт С-С атомов (С-гликозиды). Наибольшее распространение в растительном мире имеют О-гликозиды. Между собой гликозиды могут отличаться как структурой агликона, так и строением сахарной цепи. Углеводные компоненты представлены моносахаридами, дисахаридами и олигосахаридами, и соответственно гликозиды называются монозидами, биозидами и олигозидами. Своеобразными группами природных соединений являются цианогенные гликозиды и тиогликозиды (глюкозинолаты) . Цианогенные гликозиды могут быть представлены как производные альфа -гидроксинитрилов, содержащих в своём составе синильную кислоту. Широкое распространение они имеют среди растений сем. Rosaceae, подсем. Prunoideae, концентрируясь преимущественно в их семенах (например, гликозиды амигдалин и пруназин в семенах Amygdalus communis L., Armeniaca vulgaris Lam.).
Тиогликозиды (глюкозинолаты) в настоящее время рассматриваются в качестве производных гипотетического аниона - глюкозинолата, отсюда и второе название. Глюкозинолаты найдены пока только у двудольных растений и характерны для сем. Brassicaceae, Capparidaceae, Resedaceae и других представителей порядка Capparales. В растениях они содержатся в виде солей со щелочными металлами, чаще всего с калием (например, глюкозинолат синигрин из семян Brassica juncea (L.) Czern. и В. nigra (L.) Koch).
Изопреноиды - обширный класс природных соединений, рассматриваемых как продукты биогенного превращения изопрена. К ним относятся различные терпены, их производные - терпеноиды и стероиды. Некоторые изопреноиды - структурные фрагменты антибиотиков, некоторых витаминов, алкалоидов и гормонов животных.
Терпены и терпеноиды - ненасыщенные углеводороды и их производные состава (С 5 Н 8) n , где n = 2 или n > 2. По числу изопреновых звеньев их делят нанесколько классов: моно-, сескви-, ди-, три-, тетра- и политерпеноиды.
Монотерпеноиды (С 10 Н 16) и сесквитерпеноиды (С 15 Н 24) являются обычными компонентами эфирных масел. К группе циклопентаноидных монотерпеноидов относятся иридоидные гликозиды (псевдоиндиканы) , хорошо растворимые в воде и часто обладающие горьким вкусом. Название «иридоиды»связано со структурным и, возможно, биогенетическим родством агликона с иридодиалем, который был получен из муравьев рода Iridomyrmex; «псевдоиндиканы» - с образованием синей окраски в кислой среде. По числу углеродных атомов скелета агликоновой части иридоидные гликозиды подразделяются на 4 типа: С 8 , С 9 , С 10 и С 14 . Они присущи лишь покрытосеменным растениям класса двудольных, и к наиболее богатым иридоидами относятся семейства Scrophulariaceae, Rubiaceae, Lamiaceае, Verbenaceae и Bignoniaceae.
Дитерпеноиды (С 20 Н 32) входят главным образом в состав различных смол. Они представлены кислотами (резиноловые кислоты), спиртами (резинолы) и углеводородами (резены). Различают собственно смолы (канифоль, даммара), масло-смолы (терпентин, канадский бальзам), камеде-смолы (гуммигут), масло-камеде-смолы (ладан, мирра, асафетида). Масло-смолы, представляющие собой раствор смол в эфирном масле и содержащие кислоты бензойную и коричную, называют бальзамами. В медицине применяют перувианский, толутанский, стираксовый бальзамы и др.
Тритерпеноиды (С 30 Н 48) по преимуществу встречаются в виде сапонинов, агликоны которых представлены пентациклическими (производные урсана, олеанана, лупана, гопана и др.) или тетрациклическими (производные даммарана, циклоартана, зуфана) соединениями.
К тетратерпеноидам (С 40 Н 64) относятся жирорастворимые растительные пигменты жёлтого, оранжевого и красного цвета - каротиноиды, предшественники витамина А (провитамины А). Они делятся на каротины (ненасыщенные углеводороды, не содержащие кислорода) и ксантофиллы (кислородсодержащие каротиноиды, имеющие гидрокси-, метокси-, карбокси-, кето- и эпоксигруппы). Широко распространены в растениях альфа -, бета - и гамма -каротины, ликопин, зеаксантин, виолаксантин и др.
Последнюю группу изопреноидов состава (С 5 Н 8) n представляют политерпеноиды , к которым относятся природный каучук и гутта.
Кардиотонические гликозиды , или сердечные гликозиды , - гетерозиды, агликоны которых являются стероидами, но отличаются от прочих стероидов наличием в молекуле вместо боковой цепи при С 17 ненасыщенного лактонного кольца: пятичленного бутенолидного (карденолиды ) или шестичленного кумалинового кольца (буфадиенолиды ). Все агликоны кардиотонических гликозидов имеют у С 3 и С 14 гидроксильные группы, а у С 13 - метильную. При С 10 может быть альфа -ориентированная метильная, альдегидная, карбинольная или карбоксильная группы. Кроме того, они могут иметь дополнительные гидроксильные группы у С 1 , С 2 , С 5 , С 11 , С 12 и С 16 ; последняя иногда бывает ацилирована муравьиной, уксусной или изовалериановой кислотой. Кардиотонические гликозиды применяются в медицине для стимуляции сокращений миокарда. Часть из них - диуретики.
Ксантоны - класс фенольных соединений, имеющих структуру дибензо-гамма -пирона. В качестве заместителей содержат в молекуле гидрокси-, метокси-, ацетокси-, метилендиокси- и другие радикалы. Известны соединения, содержащие пирановое кольцо. Особенностью ксантонов является распространение хлорсодержащих производных. Ксантоны находят в свободном виде и в составе О- и С-гликозидов. Из ксантоновых С-гликозидов наиболее известен мангиферин, который одним из первых введен в медицинскую практику.
Кумарины - природные соединения, в основе строения которых лежит 9,10-бензо-альфа -пирон. Их можно также рассматривать как производные кислоты орто -гидроксикоричной (орто -кумаровой). Они классифицируются на окси- и метоксипроизводные, фуро- и пиранокумарины, 3,4-бензокумарины и куместаны (куместролы).
Лигнаны - природные фенольные вещества, производные димеров фенилпропановых единиц (С 6 -С 3), соединенных между собой бета -углеродными атомами боковых цепей. Разнообразие лигнанов обусловлено наличием различных заместителей в бензольных кольцах и характером связи между ними, степенью насыщенности боковых цепей и др. По структуре они делятся на несколько групп: диарилбутановый (кислота гваяретовая), 1-фенилтетрагидронафталиновый (подофиллотоксин, пельтатины), бензилфенилтетрагидрофурановый (ларицирезинол и его глюкозид), дифенилтетрагидрофурофурановый (сезамин, сирингарезинол), дибензоциклооктановый (схизандрин, схизандрол) типы и др.
Лигнины представляют собой нерегулярные трёхмерные полимеры, предшественниками которых служат гидроксикоричные спирты (пара -кумаровый, конифериловый и синаповый), и являются строительным материалом клеточных стенок древесины. Лигнин содержится в одревесневших растительных тканях наряду с целлюлозой и гемицеллюлозами и участвует в создании опорных элементов механической ткани.
Меланины - полимерные фенольные соединения, которые в растениях встречаются спорадически и представляют собой наименее изученную группу природных соединений. Окрашены они в чёрный или чёрно-коричневый цвет и называются алломеланинами. В отличие от пигментов животного происхождения, они не содержат азота (или его очень мало). При щелочном расщеплении образуют пирокатехин, протокатеховую и салициловую кислоты.
Нафтохиноны - хиноидные пигменты растений, которые найдены в различных органах (в корнях, древесине, коре, листьях, плодах и реже в цветках). В качестве заместителей производные 1,4-нафтохинона содержат гидроксильные, метильные, пренильные и другие группы. Наиболее известным является красный пигмент шиконин, обнаруженный в некоторых представителях сем. Boraginaceae (виды родов Arnebia Forrsk., Echium L., Lithospermum L. и Onosma L.).
Сапонины (сапонизиды) - гликозиды, обладающие гемолитической и поверхностной активностью (детергенты), а также токсичностью для холоднокровных животных. В зависимости от строения агликона (сапогенина), их делят на стероидные и тритерпеноидные. Углеводная часть сапонинов может содержать от 1 до 11 моносахаридов. Наиболее часто встречаются D-глюкоза, D-галактоза, D-ксилоза, L-рамноза, L-арабиноза, D-галактуроновая и D-глюкуроновая кислоты. Они образуют линейные или разветвленные цепи и могут присоединяться по гидроксильной или карбоксильной группе агликона.
Стероиды - класс соединений, в молекуле которых присутствует циклопентанпергидрофенантреновый скелет. К стероидам относят стерины, витамины группы D, стероидные гормоны, агликоны стероидных сапонинов и кардиотонических гликозидов, экдизоны, витанолиды, стероидные алкалоиды.
Растительные стерины, или фитостерины, - спирты, содержащие 28-30 углеродных атомов. К ним принадлежат бета -ситостерин, стигмастерин, эргостерин, кампестерин, спинастерин и др. Некоторые из них, например бета -ситостерин, находят применение в медицине. Другие используются для получения стероидных лекарственных средств - стероидных гормонов, витамина D и др.
Стероидные сапонины содержат 27 атомов углерода, боковая цепь их образует спирокетальную систему спиростанолового или фураностанолового типов. Один из стероидных сапогенинов - диосгенин, выделенный из корневищ диоскореи, - является источником для получения важных для медицины гормональных препаратов (кортизона, прогестерона).
Стильбены можно рассматривать как фенольные соединения с двумя бензольными кольцами, имеющие структуру С 6 -С 2 -С 6 . Это сравнительно небольшая группа веществ, которые встречаются в основном в древесине различных видов сосны, ели, эвкалипта, являются структурными элементами таннидов.
Танниды (дубильные вещества) - высокомолекулярные соединения со средней молекулярной массой порядка 500-5000, иногда до 20000, способные осаждать белки, алкалоиды и обладающие вяжущим вкусом. Танниды подразделяют на гидролизуемые, распадающиеся в условиях кислотного или энзиматического гидролиза на простейшие части (к ним относятся галлотаннины, эллаготаннины и несахаридные эфиры карбоновых кислот), и конденсированные, не распадающиеся под действием кислот, а образующие продукты конденсации – флобафены. Структурно они могут рассматриваться как производные флаван-3-олов (катехинов), флаван-3,4-диолов (лейкоантоцианидинов) и гидроксистильбенов.
Фенольные соединения представляют собой один из наиболее распространённых в растительных организмах и многочисленных классов вторичных соединений с различной биологической активностью. К ним относятся вещества ароматической природы, которые содержат одну или несколько гидроксильных групп, связанных с атомами углерода ароматического ядра. Эти соединения весьма неоднородны по химическому строению, в растениях встречаются в виде мономеров, димеров, олигомеров и полимеров.
В основу классификации природных фенолов положен биогенетический принцип. Современные представления о биосинтезе позволяют разбить соединения фенольной природы на несколько основных групп, расположив их в порядке усложнения молекулярной структуры.
Наиболее простыми являются соединения с одним бензольным кольцом - простые фенолы, бензойные кислоты, фенолоспирты, фенилуксусные кислоты и их производные. По числу ОН-групп различают одноатомные (фенол), двухатомные (пирокатехин, резорцин, гидрохинон) и трёхатомные (пирогаллол, флороглюцин и др.) простые фенолы. Чаще всего они находятся в связанном виде в форме гликозидов или сложных эфиров и являются структурными элементами более сложных соединений, в том числе полимерных (дубильные вещества).
Более разнообразными фенолами являются производные фенилпропанового ряда (фенилпропаноиды), содержащие в структуре один или несколько фрагментов С 6 -С 3 . К простым фенилпропаноидам можно отнести гидроксикоричные спирты и кислоты, их сложные эфиры и гликозилированные формы, а также фенилпропаны и циннамоиламиды.
К соединениям, биогенетически родственным фенилпропаноидам, относятся кумарины, флавоноиды, хромоны, димерные соединения - лигнаны и полимерные соединения - лигнины.
Немногочисленные группы фенилпропаноидных соединений составляют оригинальные комплексы, сочетающие в себе производные флавоноидов, кумаринов, ксантонов и алкалоидов с лигнанами (флаволигнаны, кумаринолигнаны, ксантолигнаны и алкалоидолигнаны). Уникальной группой биологически активных веществ являются флаволигнаны Silybum marianum (L.) Gaertn. (силибин, силидианин, силикристин), которые проявляют гепатозащитные свойства.
Фитонциды - это необычные соединения вторичного биосинтеза, продуцируемые высшими растениями и оказывающие влияние на другие организмы, главным образом микроорганизмы. Наиболее активные антибактериальные вещества содержатся в луке репчатом (Allium сера L.) и чесноке (Allium sativum L.), из последнего выделено антибиотическое соединение аллицин (производное аминокислоты аллиина).
Флавоноиды относят к группе соединений со структурой С 6 -С 3 -С 6 , и большинство из них представляют собой производные 2-фенилбензопирана (флавана) или 2-фенилбензо-гамма -пирона (флавона). Классификация их основана на степени окисленности трёхуглеродного фрагмента, положении бокового фенильного радикала, величине гетероцикла и других признаках. К производным флавана принадлежат катехины, лейкоантоцианидины и антоцианидины; к производным флавона - флавоны, флавонолы, флаваноны, флаванонолы. К флавоноидам относятся также ауроны (производные 2-бензофуранона или 2-бензилиден кумаранона), халконы и дигидрохалконы (соединения с раскрытым пирановым кольцом). Менее распространены в природе изофлавоноиды (с фенильным радикалом у С 3), неофлавоноиды (производные 4-фенилхромона), бифлавоноиды (димерные соединения, состоящие из связанных С-С-связью флавонов, флаванонов и флавон-флаванонов). К необычным производным изофлавоноидов относятся птерокарпаны и ротеноиды , которые содержат дополнительный гетероцикл. Птерокарпаны привлекли к себе внимание после того, как было выяснено, что многие из них играют роль фитоалексинов , выполняющих защитные функции против фитопатогенов. Ротенон и близкие к нему соединения токсичны для насекомых, поэтому являются эффективными инсектицидами.
Хромоны - соединения, получающиеся в результате конденсации гамма -пиронового и бензольного колец (производные бензо-гамма -пирона). Обычно все соединения этого класса имеют в положении 2 метильную или оксиметильную (ацилоксиметильную) группу. Классифицируются они по тому же принципу, что и кумарины: по числу и типу циклов, сконденсированных с хромоновым ядром (бензохромоны, фурохромоны, пиранохромоны и др.).
Экдистероиды - полиоксистероидные соединения, обладающие активностью гормонов линьки насекомых и метаморфоза членистоногих. Наиболее известными природными гормонами являются альфа -экдизон и бета -экдизон (экдистерон). В основе строения экдизонов лежит стероидный скелет, где в положении 17 присоединяется алифатическая цепочка из 8 углеродных атомов. Согласно современным представлениям, к истинным экдистероидам относятся все стероидные единения, имеющие цис -сочленение колец А и В, 6-кетогруппу, двойную связь между С 7 и С 8 и 14-альфа -гидроксильную группу, независимо от их активности в тесте на гормон линьки. Число и положение других заместителей, включая ОН-группы, различны. Фитоэкдистероиды относятся к широко распространённым вторичным метаболитам (установлено более 150 различных структур) и более вариабельны, чем зооэкдистероиды. Общее количество углеродных атомов у соединения данной группы может быть от 19 до 30.
Эфирные масла - летучие жидкие смеси органических веществ, вырабатываемых растениями, обусловливающие их запах. В состав эфирных масел входят углеводороды, спирты, сложные эфиры, кетоны, лактоны, ароматические компоненты. Преобладают терпеноидные соединения из подклассов монотерпеноидов, сесквитерпеноидов, изредка дитерпеноидов; кроме того, довольно обычны «ароматические терпеноиды» и фенилпропаноиды. Растения, содержащие эфирные масла (эфироносы), широко представлены в мировой флоре. Особенно богаты ими растения тропиков и сухих субтропиков.
Подавляющее большинство продуктов вторичного метаболизма может быть синтезировано чисто химическим путём в лаборатории, и в отдельных случаях такой синтез оказывается экономически выгодным. Однако не следует забывать, что в фитотерапии значение имеет вся сумма биологических веществ, накапливающихся в растении. Поэтому сама по себе возможность синтеза не является в этом смысле решающей.
Под метаболизмом, или обменом веществ, понимают совокупность химических реакций в организме, обеспечивающих его веществами для построения тела и энергией для поддержания жизнедеятельности. Часть реакций оказывается сходной для всех живых организмов (образование и расщепление нуклеиновых кислот, белков и пептидов, а также большинства углеводов, некоторых карбоновых кислот и т.д.) и получила название первичного обмена (или первичного метаболизма).
Помимо реакций первичного обмена, существует значительное число метаболических путей, приводящих к образованию соединений, свойственных лишь определенным, иногда очень немногим, группам организмов.
Эти реакции, согласно И.Чапеку (1921) и К.Пэху (1940), объединяются термином вторичный метаболизм , или обмен, а их продукты называются продуктами вторичного метаболизма , или вторичными соединениями (иногда вторичными метаболитами).
Вторичные соединения образуются преимущественно у вегетативно малоподвижных групп живых организмов - растений и грибов, а также у многих прокариот.
У животных продукты вторичного обмена образуются редко, но часто поступают извне вместе с растительной пищей.
Роль продуктов вторичного метаболизма и причины их появления в той или иной группе различны. В самой общей форме им приписываются адаптивное значение и в широком смысле защитные свойства.
Стремительное развитие химии природных соединений за последние три десятилетия, связанное с созданием высокоразрешающих аналитических инструментов, привело к тому, что мир "вторичных соединений" значительно расширился. Например, число известных на сегодня алкалоидов приближается к 5000 (по некоторым данным, к 10 000), фенольных соединений - к 10 000, причем эти цифры растут не только с каждым годом, но и с каждым месяцем.
Любое растительное сырье всегда содержит сложный набор первичных и вторичных соединений, которые, как уже говорилось, определяют разносторонний характер действия лекарственных растений. Однако роль тех и других в современной фитотерапии пока различна.
Известно относительно немного объектов, использование которых в медицине определяется прежде всего наличием в них первичных соединений. Однако в будущем не исключено повышение их роли в медицине и использование в качестве источников получения новых иммуномодулирующих средств.
Продукты вторичного обмена применяются в современной медицине значительно чаще и шире. Это обусловлено ощутимым и нередко очень «ярким» их фармакологическим эффектом.
Образуясь на основе первичных соединений, они могут либо накапливаться в чистом виде, либо подвергаются гликозилированию в ходе реакций обмена, т.е. оказываются присоединенными к молекуле какого-либо сахара.
В результате гликозилирования возникают молекулы - гетерозиды, которые отличаются от вторичных соединений, как правило, лучшей растворимостью, что облегчает их участие в реакциях обмена и имеет в этом смысле важнейшее биологическое значение.
Гликозилированные формы любых вторичных соединений принято называть гликозидами.
Вещества первичного синтеза образуются в процессе ассимиляции, т.е. превращения веществ, поступающих в организм извне, в вещества самого организма (протопласт клеток, запасные вещества и т.д.).
К веществам первичного синтеза относят аминокислоты, белки, липиды, углеводы, ферменты, витамины и органические кислоты.
Липиды (жиры), углеводы (полисахариды) и витамины широко используются в медицинской практике (характеристика этих групп веществ дана в соответствующих темах).
Белки , наряду с липидами и углеводами, составляют структуру клеток и тканей растительного организма, участвуют в процессах биосинтеза, являются эффективным энергетическим материалом.
Белки и аминокислоты лекарственных растений оказывают неспецифическое благоприятное действие на организм больного. Они влияют на синтез белков, создают условия для усиленного синтеза иммунных тел, что приводит к повышению защитных сил организма. Улучшенный синтез белков включает также и усиленный синтез ферментов, вследствие чего улучшается обмен веществ. Биогенные амины и аминокислоты играют важную роль в нормализации нервных процессов.
Белки - биополимеры, структурную основу которых составляют длинные полипептидные цепи, построенные из остатков α-аминокислот, соединенных между собой пептидными связями. Белки делят на простые (при гидролизе дают только аминокислоты) и сложные - в них белок связан с веществами небелковой природы: с нуклеиновыми кислотами (нуклеопротеиды), полисахаридами (гликопротеиды), липидами (липопротеиды), пигментами (хромопротеиды), ионами металлов (металлопротеиды), остатками фосфорной кислоты (фосфопротеиды).
В настоящий момент почти нет объектов растительного происхождения, применение которых определялось бы наличием в них главным образом белков. Однако не исключено, что в будущем модифицированные растительные белки могут быть использованы как средства, регулирующие обмен веществ в человеческом организме.
Липиды - жиры и жироподобные вещества, являющиеся производными высших жирных кислот, спиртов или альдегидов.
Подразделяются на простые и сложные.
К простым относятся липиды, молекулы которых содержат только остатки жирных кислот (или альдегидов) и спиртов. Из простых липидов в растениях и животных встречаются жиры и жирные масла, представляющие собой триацилглицерины (триглицериды) и воски.
Последние состоят из сложных эфиров высших жирных кислот одно- или двухатомных высших спиртов. К жирам близки простагландины, образующиеся в организме из полиненасыщенных жирных кислот. По химической природе это производные кислоты простаноевой со скелетом из 20 атомов углерода и содержащие циклопентановое кольцо.
Сложные липиды делят на две большие группы:
фосфолипиды и гликолипиды (т. е. соединения, имеющие в своей структуре остаток кислоты фосфорной или углеводный компонент). В составе живых клеток липиды играют важную роль в процессах жизнеобеспечения, образуя энергетические резервы у растений и животных.
Нуклеиновые кислоты - биополимеры, мономерными звеньями которых являются нуклеотиды, состоящие из остатка фосфорной кислоты, углеводного компонента (рибозы или дезоксирибозы) и азотистого (пуринового или пиримидинового) основания. Различают дезоксирибойуклеиновые (ДНК) и рибонуклеиновые (РНК) кислоты. Нуклеиновые кислоты из растений в лечебных целях пока не используются.
Ферменты занимают особое место среди белков. Роль ферментов в растениях специфична - они являются катализаторами большинства химических реакций.
Все ферменты делятся на 2 класса: однокомпонентные и двухкомпонентные. Однокомпонентные ферменты состоят только из белка,
двухкомпонентные - из белка (апофермента) и небелковой части (кофермента). Коферментами могут быть витамины.
В медицинской практике используют следующие ферментные препараты:
- "Нигедаза " - из семян чернушки дамасской - Nigella damascena, сем. лютиковых - Ranunculaceae. В основе препарата фермент липолитического действия, вызывает гидролитическое расщепление жиров растительного и животного происхождения.
Препарат эффективен при панкреатитах, энтероколитах и возрастном снижении липолитической активности пищеварительного сока.
- "Карипазим" и "Лекозим" - из высушенного млечного сока (латекса) папайи (дынного дерева) - Carica papaya L., сем. папаевых - Cariacaceae.
В основе "Карипазима " - сумма протеолитических ферментов (папаин, химопапаин, пептидаза).
Применяют при ожогах III степени, ускоряет отторжение струпов, очищает гранулирующие раны от гнойно-некротических масс.
В основе "Лекозима " - протеолитический фермент папаин и муколитический фермент лизоцим. Применяют в ортопедической, травматологической и нейрохирургической практике при межпозвоночном остеохондрозе, а также в офтальмологии для рассасывания эксудатов.
Органические кислоты, наряду с углеводами и белками, являются самыми распространенными веществами в растениях.
Они принимают участие в дыхании растений, биосинтезе белков, жиров и других веществ. Органические кислоты относятся к веществам как первичного синтеза (яблочная, уксусная, щавелевая, аскорбиновая), так и вторичного синтеза (урсоловая, олеаноловая).
Органические кислоты являются фармакологически активными веществами и участвуют в суммарном эффекте препаратов и лекарственных форм растений:
Салициловая и урсоловая кислоты обладают противовоспалительным действием;
Яблочная и янтарная кислоты - доноры энергетических групп, способствуют повышению физической и умственной работоспособности;
Аскорбиновая кислота - витамин С.
Витамины - особая группа органических веществ, выполняющих важные биологические и биохимические функции в живых организмах. Эти органические соединения различной химической природы синтезируются главным образом растениями, а также микроорганизмами.
Человеку и животным, которые их не синтезируют, витамины требуются в очень малых количествах по сравнению с питательными веществами (белками, углеводами, жирами).
Известно более 20 витаминов. Они имеют буквенные обозначения, названия химические и названия, характеризующие их физиологическое действие. Классифицируются витамины на водорастворимые (кислота аскорбиновая, тиамин, рибофлавин, кислота пантотеновая, пиридоксин, кислота фолиевая, цианокобаламин, никотинамид, биотин)
и жирорастворимые (ретинол, филлохинон, кальциферолы, токоферолы). К витаминоподобным веществам принадлежат некоторые флавоноиды, липоевая, оротовая, пангамовая кислоты, холин, инозит.
Биологическая роль витаминов разнообразна. Установлена тесная связь между витаминами и ферментами. Например, большинство витаминов группы В являются предшественниками коферментов и простетических групп ферментов.
Углеводы - обширный класс органических веществ, к которому относятся полиоксикарбонильные соединения и их производные. В зависимости от числа мономеров в молекуле они подразделяются на моносахариды, олигосахариды и полисахариды.
Углеводы, состоящие исключительно из полиоксикарбонильных соединений, получили название гомозидов, а их производные, в молекуле которых имеются остатки иных соединений, называются гетерозидами. К гетерозидам относятся все виды гликозидов.
Моно- и олигосахариды - нормальные компоненты любой живой клетки. В тех случаях, когда они накапливаются в значительных количествах, их относят к так называемым эргастическим веществам.
Полисахариды, как правило, всегда накапливаются в значительных количествах как продукты жизнедеятельности протопласта.
Моносахариды и олигосахариды используются в чистом виде, обычно в виде глюкозы, фруктозы и сахарозы. Будучи энергетическими веществами, моно- и олигосахариды, как правило, применяются в качестве наполнителей при изготовлении различных лекарственных форм.
Растения являются источниками получения этих углеводов (сахарный тростник, свекла, виноград, гидролизованная древесина ряда хвойных и древесных покрытосеменных).
В растениях синтезируются различные формы полисахаридов , которые отличаются друг от друга как по структуре, так и по выполняемым функциям. Полисахариды находят довольно широкое применение в медицине в различных формах. В частности, широко используются крахмал и продукты его гидролиза, а также целлюлоза, пектин, альгинаты, камеди и слизи.
Целлюлоза (клетчатка ) - полимер, составляющий основную массу клеточных стенок растений. Полагают, что молекула клетчатки у разных растений содержит от 1400 до 10 000 остатков β-D-глюкозы.
Крахмал и инулин относятся к запасным полисахаридам.
Крахмал на 96-97,6 % состоит из двух полисахаридов: амилозы (линейный глюкан) и амилопектина (разветвленный глюкан).
Он всегда запасается в виде крахмальных зерен в период активного фотосинтеза. У представителей сем. Аsteraсеае и Сатрапи/асеае накапливаются фруктозаны (инулин), особенно в больших количествах в подземных органах.
Слизи и камеди (гумми) - смеси гомо- и гетеросахаридов и полиуро-нидов. Камеди состоят из гетерополисахаридов с обязательным участием уроновых кислот, карбонильные группы которых связаныс ионамиСа 2+ , К + и Мg 2+ .
По растворимости в воде камеди делятся на 3 группы :
Арабиновые, хорошо растворимые в воде (абрикосовая и аравийская);
Бассориновые, плохо растворимые в воде, но сильно в ней набухающие (трагакантовая)
И церазиновые, плохо растворимые и плохо набухающие в воде (вишневая).
Слизи , в отличие от камедей, могут быть и нейтральными (не содержат уроновых кислот), а также имеют меньшую молекулярную массу и хорошо растворимы в воде.
Пектиновые вещества - высокомолекулярные гетерополисахариды, главным структурным компонентом которых является кислота β-D-галактуроновая (полигалактуронид).
В растениях пектиновые вещества присутствуют в виде нерастворимого протопектина - полимера метоксилированной полигалактуроновой кислоты с галактаном и арабаном клеточной стенки: цепочки полиуронида соединены между собой ионами Са 2+ и Мg 2+ .
Вещества вторичного метаболизма
Вещества вторичного синтеза образуются в растениях в результате
Диссимиляции.
Диссимиляция - процесс распада веществ первичного синтеза до более простых веществ, сопровождающийся выделением энергии. Из этих простых веществ с затратой выделившейся энергии образуются вещества вторичного синтеза. Например, глюкоза (вещество первичного синтеза) распадается до уксусной кислоты, из которой синтезируется мевалоновая кислота и через ряд промежуточных продуктов - все терпены.
К веществам вторичного синтеза относятся терпены, гликозиды, фенольные соединения, алкалоиды. Все они участвуют в обмене веществ и выполняют определенные важные для растений функции.
Вещества вторичного синтеза применяются в медицинской практике значительно чаще и шире, чем вещества первичного синтеза.
Каждая группа веществ растений не является изолированной и неразрывно связана с другими группами биохимическими процессами.
Например:
Большая часть фенольных соединений является гликозидами;
Горечи из класса терпенов являются гликозидами;
Растительные стероиды по происхождению являются терпенами, в то же время сердечные гликозиды, стероидные сапонины и стероидные алкалоиды являются гликозидами;
Каротиноиды, производные тетратерпенов, являются витаминами;
Моносахариды и олигосахариды входят в состав гликозидов.
Вещества первичного синтеза содержат все растения, вещества вторич-
ного синтеза накапливают растения отдельных видов, родов, семейств.
Вторичные метаболиты образуются по преимуществу у вегетативно малоподвижных групп живых организмов - растений и грибов.
Роль продуктов вторичного метаболизма и причины их появления в той или иной систематической группе различны. В самой общей форме им приписывается адаптивное значение и в широком смысле защитные свойства.
В современной медицине продукты вторичного обмена применяются значительно шире и чаще, чем первичные метаболиты.
Это связано нередко с очень ярким фармакологическим эффектом и множественным воздействием на различные системы и органы человека и животных. Синтезируются они на основе первичных соединений и могут накапливаться либо в свободном виде, либо в ходе реакций обмена подвергаются гликозилированию, т. е. связываются с каким-либо сахаром.
Алкалоиды - азотсодержащие органические соединения основного характера, преимущественно растительного происхождения. Строение молекул алкалоидов весьма разнообразно и нередко довольно сложно.
Азот, как правило, располагается в гетероциклах, но иногда находится в боковой цепи. Чаще всего алкалоиды классифицируют на основе строения этих гетероциклов, либо в соответствии с их биогенетическими предшественниками - аминокислотами.
Выделяют следующие основные группы алкалоидов: пирролидиновые, пиридиновые, пиперидиновые,пирролизидиновые, хинолизидиновые, хиназо-линовые,хинолиновые, изохинолиновые, индольные, дигидроиндольные (беталаины), имидазоловые, пуриновые, дитерпеновые, стероидные (гликоалкалоиды) и алкалоиды без гетероциклов (протоалкалоиды). Многие из алкалоидов обладают специфическим, часто уникальным физиологическим действием и широко используются в медицине. Некоторые алкалоиды - сильные яды (например, алкалоиды кураре).
Антраценпроизводные -группаприродных соединений желтой, оранжевой или красной окраски, в основе которых лежит структура антрацена. Они могут иметь различную степень окисленности среднего кольца (производные антрона, антранола и антрахинона) и структуру углеродного скелета (мономерные, димерные и конденсированные соединения). Большинство из них являются производными хризацина (1,8-дигидроксиантрахинона). Реже встречаются производные ализарина (1,2-дигидроксиантрахинона). В растениях производные антрацена могут находиться в свободном виде (агликоны) или в виде гликозидов (антрагликозиды).
Витанолиды - группа фитостероидов, В настоящее время известно несколько рядов этого класса соединений. Витанолиды - это полиоксистероиды, у которых в положении 17 находится 6-членное лактонное кольцо, а в кольце А - кетогруппа у С 1 .
Гликозиды - широко распространенные природные соединения, распадающиеся под влиянием различных агентов (кислота, щелочь или фермент) на углеводную часть и агликон (генин). Гликозидная связь между сахаром и агликоном может быть образована с участием атомов О, N или S (О-, N- или S-гликозиды), а также за счет С-С атомов (С-гликозиды).
Наибольшее распространение в растительном мире имеют O-гликозиды). Между собой гликозиды могут отличаться как структурой агликона, так и строением сахарной цепи. Углеводные компоненты представлены моносахаридами, дисахаридами и олигосахаридами, и, соответственно, гликозиды называются монозидами, биозидами и олигозидами.
Своеобразными группами природных соединений являются цианогенные гликозиды и тиогликозиды (глюкозинолаты).
Цианогенные гликозиды могут быть представлены как производные α-гидроксинитрилов, содержащих в своем составе синильную кислоту.
Широкое распространение они имеют среди растений сем. Rosасеае, подсем. Рrипоidеае, концентрируясь преимущественно в их семенах (например, гликозиды амигдалин и пруназин в семенах Атуgdalus соттиnis , Аrтеniаса vи1garis ).
Тиогликозиды (глюкозинолаты ) в настоящее время рассматриваются в качестве производных гипотетического аниона - глюкозинолата, отсюда и второе название.
Глюкозинолаты найдены пока только у двудольных растений и характерны для сем. Вrassi сасеае, Сарраridaсеае, Resedасеае и других представителей порядка Сарраrа1еs.
В растениях они содержатся в виде солей со щелочными металлами, чаще всего с калием (например, глюкозинолат синигрин из семян Вrassica jипсеа и В.nigra .
Изопреноиды - обширный класс природных соединений, рассматрива-
емых как продукт биогенного превращения изопрена.
К ним относятся различные терпены, их производные - терпеноиды и стероиды. Некоторые изопреноиды - структурные фрагменты антибиотиков, некоторые - витаминов, алкалоидов и гормонов животных.
Терпены и терпеноиды - ненасыщенные углеводороды и их производные состава (С 5 Н 8) n , где n = 2 или n > 2. По числу изопреновых звеньев их делят на несколько классов: моно-, сескви-, ди-, три-,тетра- и политер-пеноиды.
Монотерпеноиды (С 10 Н 16) и сесквитерпеноиды (С 15 Н 24) являются обычными компонентами эфирных масел.
text_fields
text_fields
arrow_upward
Под метаболизмом, или обменом веществ, понимают совокупность химических реакций в организме, обеспечивающих его веществами для построения тела и энергией для поддержания жизнедеятельности.
Первичный метаболизм
Часть реакций оказывается сходной для всех живых организмов (образование и расщепление нуклеиновых кислот, белков и пептидов, а также большинства углеводов, некоторых карбоновых кислот и т.д.) и получила название первичного метаболизма, или первичного обмена.
Вторичный метаболизм
Помимо реакций первичного обмена существует значительное число метаболических путей, приводящих к образованию соединений, свойственных лишь определённым, иногда очень немногим, группам организмов. Эти реакции, согласно И. Чапеку (1921) и К. Пэху (1940), объединяются термином вторичный метаболизм , или вторичный обмен , а продукты называются продуктами вторичного метаболизма , или вторичными соединениями (иногда, что не совсем верно, вторичными метаболитами). Следует, однако, подчеркнуть, что различия между первичным и вторичным метаболизмом не очень резки.
Вторичные соединения образуются по преимуществу у вегетативно малоподвижных групп живых организмов - растений и грибов, а также многих прокариот. У животных продукты вторичного обмена сравнительно редки и часто поступают извне вместе с растительной пищей. Роль продуктов вторичного метаболизма и причины их появления в той или иной группе различны. В самой общей форме им приписывается адаптивная роль и в широком смысле - защитные свойства.
Стремительное развитие химии природных соединений за последние четыре десятилетия, связанное с созданием высокоразрешающих аналитических инструментов, привело к тому, что мир «вторичных соединений» значительно расширился. Например, число известных на сегодня алкалоидов приближается к 5 000 (по некоторым данным — 10 000), фенольных соединений - к 10 000, причём эти цифры растут не только с каждым годом, но и с каждым месяцем.
Любое растительное сырьё всегда содержит сложный набор первичных и вторичных соединений, которые, как сказано выше, и определяют множественный характер действия лекарственных растений. Однако роль тех и других в современной фитотерапии пока различна. Известно относительно немного растительных объектов, использование которых в медицине определяется прежде всего наличием в них первичных соединений. Однако в будущем не исключено повышение их роли в медицине и использование в качестве источников получения новых иммуномодулирующих средств.
Продукты вторичного обмена применяются в современной медицине значительно чаще и шире. Это связано с ощутимым и нередко очень ярким фармакологическим эффектом. Образуясь на основе первичных соединений, они могут накапливаться либо в чистом виде, либо в ходе реакций обмена подвергаются гликозилированию, т.е. оказываются присоединенными к молекуле какого-либо сахара. В результате гликозилирования возникают молекулы - гетерозиды , которые отличаются от негликозилированных вторичных соединений, как правило, лучшей растворимостью, что облегчает их участие в реакциях обмена и имеет в этом смысле важнейшее биологическое значение. Гликозилированные формы любых вторичных соединений принято называть гликозидами.
С точки зрения биогенеза антибиотики рассматривают как вторичные метаболиты. Вторичные метаболиты - это низкомолекулярные природные продукты, которые 1) синтезируются только некоторыми видами микроорганизмов; 2) не выполняют каких-либо явных функций при росте клеток и часто образуются после прекращения роста культуры; клетки, синтезирующие эти вещества, легко утрачивают способность к синтезу в результате мутаций; 3) часто образуются в виде комплексов сходных продуктов.
Первичные метаболиты - нормальные продукты обмена клетки, такие как аминокислоты, нуклеотиды, коферменты и т. д., необходимые для роста клеток.
Б. ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ ПЕРВИЧНЫМ
И ВТОРИЧНЫМ МЕТАБОЛИЗМОМ
Изучение биосинтеза антибиотиков состоит в установлении последовательности ферментативных реакций, в ходе которых один или несколько первичных метаболитов (или промежуточных продуктов их биосинтеза) превращаются в антибиотик. Необходимо помнить о том, что образование вторичных метаболитов, особенно в больших количествах, сопровождается значительными изменениями в первичном метаболизме клетки, поскольку при этом клетка должна синтезировать исходный материал, поставлять энергию, например в форме АТР, и восстановленные коферменты. Неудивительно поэтому, что при сравнении штаммов, синтезирующих антибиотики, со штаммами, не способными к их синтезу, обнаруживаются значительные различия в концентрации ферментов, которые прямо не участвуют в синтезе данного антибиотика.
- ОСНОВНЫЕ БИОСИНТЕТИЧЕСКИЕ ПУТИ
ции реакций биосинтеза первичных метаболитов, конечно, за некоторыми исключениями (например, есть антибиотики, содержащие нитрогруппу - функциональную группу, которая никогда не встречается у первичных метаболитов и которая образуется при специфическом окислении аминов).
Механизмы биосинтеза антибиотиков можно разделить на три основные категории.
- Антибиотики, происходящие от единственного первичного метаболита. Путь их биосинтеза состоит из последовательности реакций, модифицирующих исходный продукт таким же образом, как и при синтезе аминокислот или нуклеотидов.
- Антибиотики, происходящие от двух или трех разных первичных метаболитов, которые модифицируются и конденсируются с образованием сложной молекулы. Аналогичные случаи наблюдаются и в первичном метаболизме при синтезе некоторых коферментов, например фолиевой кислоты или кофермен- та А.
- Антибиотики, берущие начало от продуктов полимеризации нескольких сходных метаболитов с образованием основной структуры, которая в дальнейшем может модифицироваться в ходе других ферментативных реакций.
Эти процессы сходны с процессами полимеризации, обеспечивающими образование некоторых компонентов мембраны и клеточной стенки.
Необходимо подчеркнуть, что основная структура, полученная путем полимеризации, далее обычно модифицируется; к ней даже могут присоединиться молекулы, образующиеся с помощью других биосинтетических путей. Особенно часто встречаются гликозидные антибиотики - продукты конденсации одного или нескольких сахаров с молекулой, синтезированной в пути 2.
Г. СИНТЕЗ аСЕМЕЙСТВ» АНТИБИОТИКОВ
Часто штаммы микроорганизмов синтезируют несколько близких в химическом и биологическом отношении антибиотиков, составляющих «семейство» (антибиотический комплекс). Образование «семейств» характерно не только для биосинтеза
антибиотиков, а является общим свойством вторичного метаболизма, связанным с довольно большим" размером промежуточных продуктов. Биосинтез комплексов родственных соединений осуществляется в ходе следующих метаболических путей.
- Биосинтез «ключевого» метаболита в одном из путей, описанных в предыдущем разделе.
п
OKUC/I.
Рифамицин В
Протарифамицин I h
З-атна-5- окси5ензайная кислота +в" Метилмаланатных единиц + 2 Малонатные единицы
- Модификация ключевого метаболита с помощью довольно распространенных реакций, например путем окисления метальной группы в спиртовую и далее в карбоксильную, восстановления двойных связей, дегидрирования, метилирования, эте- рификации и т. д.
- Один и тот же метаболит может быть субстратом двух или нескольких таких реакций, приводящих к образованию двух или большего числа различных продуктов, которые в свою очередь могут подвергаться различным превращениям с участием ферментов, давая начало «метаболическому дереву».
- Один и тот же метаболит может образовываться в двух (или более) различных путях, в которых изменяется только
порядок ферментных реакций, давая начало «метаболической сети».
(Зритромицин В)
реакций, порядок которых неизвестен, проторифамицин I превращается в рифамицин W и рифамицин S, завершая часть синтеза с использованием единственного пути («ствол» дерева). Рифамицин S является начальной точкой разветвления нескольких альтернативных путей: конденсация с двууглеродным фрагментом дает начало рифамицину О и рафимицинам L и В. Последний в результате окисления анза-цепи превращается в рифамицин Y. Отщепление одноуглеродного фрагмента при окислении рифамицина S ведет к образованию рифамици- на G, а в результате неизвестных реакций рифамицин S превращается в так называемый рифамициновый комплекс (рифамицины А, С, D и Е). Окисление метальной группы при С-30 дает начало рифамицину R.
Ключевым метаболитом семейства эритромицина является эритронолид В (Эр.В), который превращается в эритромицинА (наиболее сложный метаболит) с помощью следующих четырех реакций (рис. 6.2): 1) гликозилирование по положению 3 пу
тем конденсации с микарозой (Мик.) (реакция I); 2) превращение микарозы в кладинозу (Клад.) в результате метилирования (реакция II); 3) превращение эритронолида В в эри- тронолид А (Эр.А) в результате гидроксилирования по положению 12 (реакция III); 4) конденсация с дезозамином (Дез.) в положении 5 (реакция IV).
Поскольку порядок этих четырех реакций может варьировать, возможны различные метаболические пути, а вместе взятые они составляют метаболическую сеть, представленную на рис. 6.2. Нужно отметить, что имеются также пути, которые представляют собой комбинацию дерева и сети.
